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Mar 20, 2023

RSVに対する今後のワクチンと抗体について私たちが知っていることは次のとおりです。

Scrittore senior, Biologia molecolare 27 aprile 2023 7:00 Circa 3,6 milioni di persone

シニアライター、分子生物学

2023 年 4 月 27 日午前 7 時

2019年には約360万人の子供がRSVにより入院し、10万人以上が死亡した。臨床試験中のワクチンと予防抗体注射により、子供や高齢者に対する感染の負担も間もなく軽減される可能性がある。

ジル・リーマン写真/ゲッティイメージズ

最後に、研究者は致命的な呼吸器疾患と闘う方法を見つけられるかもしれません。

この病気はインフルエンザや新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ではなく、RSウイルス（RSウイルス）です。

このウイルスは1957年にボルティモアで初めて確認されたが、おそらく数千年前から存在しているとシアトルのフレッド・ハッチンソンがんセンターのウイルス学者で移植免疫学者のジム・ブーニャラタナコーンキット氏は言う。 「それは常に、非常に若い人たちと非常に年配の人々にとって疫病でした」と彼は言います。

ヨーロッパでは、60歳以上の人々が間もなくウイルスに対するある程度の保護を受ける可能性があります。 諮問委員会は4月26日、製薬大手GSKが製造したRSウイルスに対するワクチンの使用を承認すべきだと勧告した。 この決定は欧州委員会に最終承認を求めることになる。

米国では RSV ワクチンは承認されていません。 そして、RSV と戦うための特別な抗ウイルス薬はなく、重症化のリスクが高い少数の乳児向けに用意されている予防治療はモノクローナル抗体の 1 つだけです。 しかし、それはすぐに変わる可能性があります。 いくつかの企業は現在、自社のさまざまなワクチン候補や研究室で製造されたモノクローナル抗体がRSVの最悪の結果を防ぐことができることを示唆する臨床試験データを持っている。

これらの治療法は、部分的には最年少の子供たちを対象としています。 あらゆる年齢層の人がウイルスに感染する可能性がありますが、最も深刻な影響を与えるのは最も若い人になる傾向があります。 2019年、RSVは世界中で5歳以下の子供に推定3,300万人の感染を引き起こしました。 研究者らは昨年ランセット誌で、約360万人の子供が入院し、10万人以上が死亡したと報告した。 彼らの計算により、生後28日から6か月までの子供の28人に1人がRSVによって死亡していることが明らかになった。

ジョンソン・エンド・ジョンソン傘下のヤンセン・ファーマシューティカルズのペニー・ヒートン氏は4月4日、ワシントンDCで開催された世界ワクチン会議で、「これが私たちが注意すべき理由だ」と述べ、ワクチンと抗体によってこうした死亡の一部を防げる可能性があると述べた。 「これは…RSVワクチン[と]モノクローナル抗体…が世界中の子どもたちの健康に及ぼし得る驚くべき影響です。」

しかし、恩恵を受けるのは5歳以下の観客だけではない。 彼らの祖父母、曽祖父母、その他の高齢者は間もなくRSウイルスの予防接種を受ける可能性がある。 それは、ウイルスによって最も大きな打撃を受けた2つのグループにおけるRSVの負担が軽減されることを意味する可能性がある。

GSK（旧グラクソ・スミスクライン）とファイザーの2社は、RSVワクチンについて米国食品医薬品局からの承認取得に近づいている。 モデルナはmRNAベースのRSVワクチンでそれほど遅れをとっていない。 一方、デンマークのバイエルン・ノルディック社は自社ワクチンの臨床試験の結果が近く出る予定で、他の数社もＲＳＶワクチンの開発を進めている。

他の企業は、RSV の予防薬として乳児や乳児に投与するモノクローナル抗体を開発しています。 これらの研究室で作られた抗体はワクチンではありませんが、RSVのシーズンが始まる前に投与すると、脆弱な赤ちゃんが感染した場合に重症化するのを一時的に防ぐ可能性があります。

あまりにも多くの選択肢が目の前にあるため、ヤンセンは辞任することにしました。 ヒートン氏は、「当社のポートフォリオとRSVの状況を総合的に検討した結果、RSVプログラムを中止し、後期臨床試験を中止することを決定した」と述べた。 同社は3月にもこの決定を発表し、満たされていない医療ニーズに焦点を当てたいと述べた。 RSV は間もなくその要件に適合しなくなる可能性があるようです。

今のところ、ウイルスは依然として大きな問題です。 通常、RSウイルスの流行シーズンは10月に始まり、少なくとも米国では12月か1月にピークに達します。 通常は4月に終了します。

ウイルスは2020年から2021年の冬にはほぼ消滅した。 新型コロナウイルス感染症パンデミックの最初の年、RSV 陽性の PCR 検査率は、米国疾病管理予防センターによる流行の基準値である 3 パーセントを超えることはありませんでした。 新型コロナウイルス感染症のパンデミック以前は、RSウイルス陽性率はシーズンごとに約13～16パーセントでピークに達していた。 RSVの失踪は主に、新型コロナウイルス感染症に対して講じられた社会的距離やマスク着用などの予防措置のおかげであった。

しかし、ウイルスはリバウンドし、2021年の夏に出現したと研究者らが4月7日付けの「罹患率・死亡率週間報告書」で報告している。 その年、RSVのシーズンは5月に変わりました。 7月に最高潮に達し、2022年1月に終了した。

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2022-23年のRSVシーズンはパンデミック前のパターンに近づきましたが、まだ初期でした。 2022年シーズンは6月に始まり、陽性率は19パーセントで11月にピークに達した。 あなたが住んでいる地域によって異なりますが、この流行は 12 月から 2 月の間に終わりました。この最新の RSV 流行は子供たちに大きな打撃を与え、一部の地域では小児病院が圧倒されました。

次の RSV シーズンがいつ始まるかは誰にもわかりません。 しかし、開発中のワクチンや治療法の一部は今秋に導入の準備が整う可能性があり、医師の診察、入院、感染症による死亡の数が減る可能性がある。

ワクチンと治療候補の内訳は次のとおりです。

ファイザー、GSK、モデルナの3社は、RSVのタンパク質の1つをベースにしたワクチンを開発した。 Fタンパク質と呼ばれるそのタンパク質はウイルスの外膜に存在し、ウイルスがヒトの細胞に融合するのを助けます。 Fタンパク質はシェイプシフターです。 融合前は丸いノブのように見えます。 融合後は針や尖った塔のような形状となる。

10年前、米国国立衛生研究所の研究者らは、タンパク質を融合前のノブ状態に固定すると、ウイルスの形状変化型よりも免疫系がより強く反応することを発見した。 3 社はいずれも、融合前の状態にロックされた F タンパク質の一部のバージョンをワクチンに使用しています。 ファイザーは、4月6日付けのScience Translational Medicineで、この安定化Fタンパク質の製造方法の核心的な詳細を説明した。

ファイザーとGSKのワクチンにはタンパク質そのものが含まれている。 モデルナの候補は、新型コロナウイルス感染症ワクチンと同様、体にタンパク質を生成するよう指示するmRNAワクチンだ。

バイエルン・ノルディックは異なるアプローチを取っています。 同社は、天然痘と以前はサル痘と呼ばれていた疱瘡（SN: 12/12/22）の両方に作用するワクチンを製造しています。 そのワクチンは生ワクシニアウイルスで、体内でうまく複製できないように操作された痘瘡ウイルスです。 インフルエンザ、麻疹、水痘に対するワクチンを含む多くのワクチンも、このように弱毒化された生きたウイルス、または弱毒化されたウイルスです。

バイエルン・ノルディック社は、RSV ワクチンのためにワクシニアウイルスを操作して、F タンパク質を含む 5 つの RSV のタンパク質を生成させた。 世界ワクチン会議で、ある人は、そのようなハイブリッドウイルスがRSV、mpox、天然痘に対する防御効果をもたらすのではないかと質問した。 しかし、バイエルン・ノルディック社の米国メディカル・アフェアーズ地域リーダー、ピーター・コスタ氏は、複数の企業がRSVワクチンとモノクローナル抗体に関するデータを発表したセッションで4月5日、ワクチンが3つすべてを予防できることを示唆するデータはまだ同社にはないと述べた。

別の企業、コダジェニックスは、RSV ウイルスそのものに取り組んでおり、ウイルスが病気を引き起こせないように遺伝子の説明書をいじっています。 同社の最高ビジネス責任者ジェフリー・フー氏によると、同社の研究者らはワクチンについて、ウイルスの複製を遅らせるために1つの遺伝子に1000以上の変異を導入したという。 これらの変異はウイルスの RNA を変化させますが、そのタンパク質のアミノ酸は変化させません。

「私たちは、本物のウイルスと同一またはほぼ同一に見えるウイルスを設計することができます」とフー氏は私に語った。 ウイルスはゆっくりと複製するため、病気を引き起こすことはありませんが、免疫反応を刺激します。 注射として投与される他のワクチンとは異なり、ワクチンは点鼻薬として投与されます。

コダジェニックスは今春、健康な５歳児を対象に低用量でワクチンの安全性試験を開始する計画だ。 安全であれば、同社は徐々に投与量を増やし、生後6か月までの低年齢の子供を対象にワクチン候補の試験を開始したいと考えている。

ファイザーのワクチンは、新生児、乳児、高齢者を保護する能力が試験されている。 同社の残りのワクチンは高齢者向けだ。

新生児を守るワクチンを試験しているのはファイザーだけだ。 そして、赤ちゃんには注射をしません。 その代わりに、同社はワクチン候補を49歳以下の健康な妊婦7,300人以上に投与した。 その考えは、母親が RSV に対する抗体を産生し、それが胎盤を通って赤ちゃんに感染するというものです。 これらの抗体は、特に脆弱な生後6か月間、赤ちゃんをウイルスから一時的に保護することになるだろう。

ほとんどの子供は2歳までにRSウイルスに感染します。 多くの子供にとってこの病気は、鼻水、食欲の低下、咳を伴う単なる風邪のような病気である可能性があります。 しかし、喘鳴や呼吸困難が起こることもあり、幼い乳児では 10 秒以上呼吸が止まることもあります。 RSウイルスは、気管支炎や肺炎などのより重篤な病気を引き起こす可能性もあります。

RSVのこうした影響から赤ちゃんを守るファイザーの戦略は功を奏したようだ。 生後90日以内に、ワクチンを接種した母親から生まれた乳児6人が、医師の診察を必要とする重度のRSV肺感染症を患った。 プラセボ群では、33人の乳児が重度の肺感染症を患っていた。 これはワクチンの有効性が81.8パーセントであると研究者らが4月5日付けのニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに報告した。

時間が経つにつれて、母親の抗体が切れるにつれて、ワクチンの有効性は少し低下しました。 生後6か月以内に、ワクチン群の母親の乳児19人、プラセボ群の母親の乳児62人が重度の肺感染症を発症し、ワクチンの有効性は約69パーセントとなった。

このワクチンは、軽度の肺感染症を予防するための統計的基準を満たしていなかったが、母親がワクチンを接種した乳児では、母親がプラセボを接種した乳児と比較して、そのような感染症の発生数が約半分であった。 生後90日以内に、ワクチン接種を受けた母親グループの乳児24人、プラセボグループの乳児56人が肺感染症を発症した。 これはおよそ 57% の有効性です。 それほど重度ではない肺感染症に対する有効性も、生後 180 日以内にわずかに低下し、51 パーセントになりました。

ワクチンのおかげで乳児も病院に行かなくなりました。 生後90日間のワクチンの入院予防効果はほぼ68％だったが、生後180日以内には約57％に低下した。

新型コロナウイルスワクチンや呼吸器疾患に対するほとんどのワクチンと同様、このワクチンも感染予防にはあまり効果がありませんでした (SN: 5/29/22)。 医師の診察が必要なRSウイルス疾患に対するワクチンの有効性は、生後3カ月で約39％、生後6カ月で38％だった。

安全性に関しては、研究者が予想していた以上の副作用はありませんでした。 注射部位の痛み、筋肉痛。 「これは母親を対象とした治験だったので、明らかに母親は疲れていて、頭痛を抱えていた。それはプラセボの数値からも分かる」とファイザーで進行中の研究の臨床責任者、バーバラ・パハド氏はワクチン会議で述べた。 試験中に母親にも乳児にも、ワクチンによって引き起こされる重大な安全性の懸念は現れなかった。

ファイザーは引き続き子供たちの追跡調査を行っており、８月のワクチン承認を議論するＦＤＡ会議に先立って２年分のデータを提出する予定だと同氏は述べた。

妊婦に RSV ワクチンを接種すると、その女性の乳児を医師の診察が必要な重度の RSV 肺感染症から守ることができました。 ワクチン接種を受けた母親から移入された抗体は、生後90日間に最も効果的でした。 この期間におけるワクチンの有効性は８１％だった。 赤ちゃんの体が抗体を分解するにつれて、ワクチンの有効性は少し弱まったものの、生後6カ月でも69％以上の有効性が保たれていた。

コダジェニックスは、同社のワクチンが防御抗体の産生を引き起こす可能性があることを示唆する実験動物研究のデータを持っている。 しかし、小児を対象とした治験は始まったばかりで、報告すべき結果はまだない。

モノクローナル抗体を新生児や乳児に投与することは、RSV に対しても役立つ可能性があります。 母親から乳児に受け継がれる抗体と同様に、ウイルスのFタンパク質を標的とする研究室で製造された抗体は、乳児をRSVから守ることに成功の兆しを示している。

モノクローナル抗体の 1 つであるパリビズマブは 1998 年に FDA によって承認されました。しかし、その抗体は RSV による重篤な疾患のリスクが最も高い乳児にのみ使用されます。 これには、早産で生まれた赤ちゃん、気管支肺異形成と呼ばれる慢性肺疾患を患う赤ちゃん、特定の心臓病を患う赤ちゃんが含まれます。 これは米国で毎年生まれる赤ちゃんのほんの一部にすぎません。 そして、ウイルスが最大の問題となっている低・中所得国のほとんどではパリビズマブが入手できないとコダジェニックスのフー氏は言う。

さらに、パリビズマブの持続時間は長くありません。 RSウイルスの流行期には、脆弱な赤ちゃんには毎月注射が必要です。 そして、この薬は1回あたり1,800ドル以上と高価です。

一部の企業は、乳児や乳児に使用するための、より強力で持続性の高いモノクローナル抗体の開発に取り組んでいます。 サノフィとアストラゼネカは協力して、ニルセビマブと呼ばれるものを開発しました。 この抗体は11月に欧州連合と英国での使用が承認された。 米国での承認が検討されている。

臨床試験では、約2,000人の新生児にニルセビマブの注射が行われ、約1,000人の赤ちゃんにプラセボが投与されました。 ワクチン接種後150日間を通じて、入院に対する抗体の有効性は76.8パーセントであったと研究者らが4月5日付けのニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに報告した。

メルク社はまた、臨床試験で試験中の長期持続性モノクローナル抗体も保有している。 それらの研究の結果はまだ出ていない。

RSウイルスに関して人々が最も心配するのはおそらく乳児、幼児、未就学児ですが、このウイルスは高齢者にも大きな打撃を与えます。

米国だけでも、毎年60,000人から160,000人の高齢者がRSウイルスで入院し、6,000人から10,000人が死亡しているとCDCは推定している。 2019年には高所得国で60歳以上の推定520万人がRSウイルスに感染したと研究者らが昨年「インフルエンザとその他の呼吸器ウイルス」で報告した。 520万件の感染者のうち47万人が病院に運ばれ、そのうち約3万3000人が死亡したと研究者らは推定している。 この研究は、米国、カナダ、韓国、日本、一​​部の欧州諸国を含む高所得国のみを対象とした。 しかし、子供のデータが何らかの兆候であるとすれば、低所得国と中所得国の人々が含まれていれば、高齢者の死亡率ははるかに高かった可能性があります。

ニューヨークのロチェスター大学医療センターの感染症医師エドワード・ウォルシュ氏は4月5日、世界ワクチン会議で「これは成人では比較的認識されていない感染症だ」と述べた。

ウォルシュ氏は、高齢者向けのファイザーのワクチンを試験した主任研究者の一人だった。 同氏と同僚らは、アルゼンチン、カナダ、フィンランド、日本、オランダ、南アフリカ、米国で60歳以上の3万4000人以上を対象とした大規模な治験を実施した。 半分はファイザーのワクチン候補を接種し、半分はプラセボを接種した。

この治験は2021年8月に開始された。同年、RSウイルスが再流行して多くの子供に感染したが、高齢者、特に60歳以上の人々ではパンデミック前の数には戻らなかったとウォルシュ氏は述べた。 「彼らは引き続き孫たちから遠ざかり、人混みから離れ、マスクを着用し」感染を防止した。

ウォルシュ氏と同僚らが後に私に語ったところによると、研究期間中にロチェスター地域の高齢者の感染者数はパンデミック前の16パーセントしか発見されなかったという。 感染者数がこれほど少ないため、「（裁判では）何も示されないのではないかと非常に不安になった」。

ロチェスター地域は、調査対象となった 240 か所のうちの 1 つにすぎません。 研究者らは各施設から収集した情報により、ワクチンの有効性を計算するのに十分なデータを入手した。 研究者らは、ウイルスが肺に感染したかどうか、また参加者が報告した咳、喘鳴、息切れなどの症状の数に基づいて、さまざまな重症度レベルを検討した。

プラセボ群では、14 人の参加者が 3 つ以上の症状を伴う肺感染症を発症しました。 Walshらは、ワクチンを接種した参加者のうち2名のみがその有効性85.7パーセントに対してそのレベルの病気を発症したと報告している。 2つ以上の症状を伴うRSV肺感染症に対するワクチンの有効性は66.7パーセントで、プラセボ群では33例、ワクチン群では11例であった。

これらの有効性の数値は低いですが、GSK が 2 月 16 日に New England Journal of Medicine で報告した数値と似ています。 しかし、ワクチン試験の結果は、異なる国で実施され、異なる測定値が使用されたため、直接比較することはできません。

GSKは、5大陸17カ国の60歳以上の参加者約2万5000人を対象にワクチンをテストした。 この試験では、同社のワクチンを接種した7人、プラセボを接種した40人が、2つ以上の症状が少なくとも24時間続くRSV肺感染症を発症した。 これは 82.6 パーセントの有効性です。 欧州医薬品庁の人用医薬品委員会は、これらのデータを根拠にワクチンの承認を勧告した。

モデルナはワクチン試験の結果を科学誌や医学誌にまだ発表していないが、1月に数字を記載したプレスリリースを発行した。 同社は22カ国の60歳以上の成人約3万7000人に自社のワクチンまたはプラセボを投与した。 2つ以上の症状を伴う肺感染症にかかった人は、ワクチン群ではわずか9人だったのに対し、プラセボ群では55人で、ワクチンの有効性は83.7％だった。

Bavarian Nordic社は、ヒトチャレンジ試験（SN: 2/18/21）で、健康な18～50歳にワクチンまたはプラセボを接種し、その後意図的にRSVを投与した。 同社は2021年のプレスリリースで、このワクチンは症候性感染症を79％の有効性で予防したと報告した。しかし、それは重篤な合併症のリスクが高齢者よりも低い健康な若年成人の間での話だった。

バイエルン・ノルディック社も米国とドイツで60歳以上の2万人を対象に臨床試験を実施した。 コスタ氏は、研究結果は今年後半に得られるはずだと述べた。

マスクと社会的距離を置かなければ、おそらくRSウイルスは再び消えることはないだろう。 新しいワクチンとモノクローナル抗体に関しては、おそらく RSV の蔓延を阻止することはできないでしょう。 しかし、それらは少なくとも私たちの中で最も弱い立場にある人々をウイルスの最悪の影響から守るかもしれない。

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Tina Hesman Saey はシニア スタッフ ライターであり、分子生物学についてレポートしています。 彼女は博士号を持っています。 セントルイスのワシントン大学で分子遺伝学の博士号を取得し、ボストン大学で科学ジャーナリズムの修士号を取得しました。

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